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Metformina: el enterocito entra en escena

Una historia que se sigue reescribiendo

Durante más de medio siglo, la metformina se explicó casi exclusivamente por su efecto en el hígado: la inhibición de la gluconeogénesis hepática. Este mecanismo sigue siendo real y continúa siendo uno de los pilares de su acción farmacológica. Sin embargo, en los últimos años la evidencia científica ha obligado a ampliar esta visión.

Hoy se sabe que el intestino —y en particular el enterocito— no es simplemente el lugar donde se absorbe la metformina, sino un órgano que participa activamente en su efecto hipoglucemiante.

Este hallazgo resulta especialmente interesante para la conversación con el médico prescriptor, pues ayuda a explicar por qué la metformina administrada por vía oral produce efectos diferentes a los observados cuando se administra por vía intravenosa, así como su importante impacto sobre la glucemia postprandial.

El hallazgo: menos SGLT1 en la membrana apical

Un estudio publicado en 2023 por Zubiaga y colaboradores (iScience) demostró que la metformina oral reduce de forma transitoria el pico de glucosa después de las comidas al disminuir la cantidad de SGLT1 (transportador sodio-glucosa tipo 1) presente en la membrana apical del enterocito.

Al existir menos moléculas de SGLT1 disponibles en la superficie que mira hacia la luz intestinal, disminuye la captación inicial de glucosa procedente de los alimentos hacia la célula intestinal.

Un aspecto especialmente relevante es que este efecto depende específicamente de SGLT1 y no de GLUT2. En modelos animales carentes de SGLT1, la metformina pierde su capacidad para reducir la glucosa postprandial; en cambio, cuando falta GLUT2, dicho efecto permanece. Este hallazgo permite diferenciar claramente ambos mecanismos, que durante años fueron considerados como un mismo proceso.

El otro lado de la moneda: GLUT2 también participa

Paralelamente, otro mecanismo descrito (en contextos cronicos y con menor evidencia experimental directa que el mecanismo del SGLT1) indica que la activación de AMPK inducida por la metformina favorece el desplazamiento del transportador GLUT2 hacia la membrana apical del enterocito, cuando normalmente se localiza en la membrana basolateral.

Como consecuencia, aumenta la utilización de glucosa dentro del propio enterocito, favoreciendo su metabolismo intracelular y una mayor producción de lactato, en lugar de permitir que toda esa glucosa pase directamente hacia la circulación portal.

En conjunto, ambos mecanismos convergen en un mismo objetivo fisiológico: el enterocito retiene, metaboliza o redirige parte de la glucosa que, de otro modo, llegaría rápidamente al torrente sanguíneo, contribuyendo así a disminuir la glucemia postprandial.

¿Por qué este hallazgo es importante para el médico?

• Explica mejor el marcado efecto de la metformina sobre la glucosa postprandial, además de su conocida acción hepática.

• Aporta una base fisiológica que respalda la recomendación de administrar la metformina junto con las comidas.

• Ayuda a comprender por qué los efectos gastrointestinales frecuentes no dependen únicamente de cambios en la microbiota intestinal, sino también de una acción directa del fármaco sobre la fisiología del enterocito.

• Demuestra que, a pesar de ser un medicamento con más de seis décadas de uso clínico, la metformina continúa revelando nuevos mecanismos de acción.

En síntesis

La metformina ya no puede explicarse únicamente por su acción sobre el hígado. La evidencia actual demuestra que el enterocito desempeña un papel activo en su efecto antihiperglucemiante mediante un mecanismo dual:

• Reduce la absorción inicial de glucosa al disminuir la presencia de SGLT1 en la membrana apical.

• Favorece el metabolismo local de la glucosa mediante la redistribución de GLUT2 y la activación de AMPK, aumentando su utilización dentro del enterocito.

Aunque estos mecanismos continúan siendo objeto de investigación, representan uno de los avances más importantes en la comprensión moderna de la farmacología de la metformina y ayudan a explicar parte de su eficacia clínica, especialmente sobre la glucemia postprandial.

Fuentes principales

• Zubiaga V. et al. iScience. 2023.

• Nature Reviews Endocrinology. 2023.

• Endocrine Reviews. 2021.

Elaboración y revisión de contenidos: Departamento de Capacitación | Por: Lic. Luis E. Padilla. Documento de uso educativo para empresas farmacéuticas